Stadt und Kurfürstentum Köln waren in der ersten Hälfte des 16. Jahrhunderts keineswegs gefestigte Bollwerke des alten Glaubens, sondern Schauplatz teilweise heftiger Kämpfe zwischen den sich ausdifferenzierenden Konfessionsparteien. Vor allem die der überkommenen scholastischen Lehre verpflichtete Universität bezog massiv Stellung gegen jeden Reformationsversuch, wenngleich die meisten Gelehrten durchaus die Notwendigkeit zur Reform erkannten – genannt seien hier beispielsweise Johannes Gropper oder Bernhard von Hagen. Auch der aus Aachen stammende Matthias Kremer gehört zu dieser Gruppe von Theologen.

Franz Wilhelm Kauhlen führte maßgeblich die Reform des Gesundheitswesens in Kurköln durch und engagierte sich nicht nur für die medizinische Ausbildung, sondern auch für die medizinische Aufklärung der einfachen Bevölkerung. Franz Wilhelm Kauhlen wurde am 27.1.1750 in Hemmerden (heute Stadt Grevenbroich) geboren. Durch außergewöhnlich gute Leistungen fiel der Sohn eines wohlhabenden katholischen Bauern bereits in der Schule in Elsen (heute Stadt Grevenbroich) auf. Nach dem Besuch des Jesuitengymnasiums in Neuss nahm er zwischen 1768 und 1770 an philosophischen Klassen im Laurentianergymnasium in Köln teil, wo er anschließend an der Universität ein Theologiestudium aufnahm. Da ihm dieses Studium jedoch nicht gefiel, begann er bereits 1771 an der reformierten Universität Duisburg ein Medizinstudium.

Johann Wilhelm war seit 1679 Herzog von Jülich-Berg und seit 1690 Kurfürst von der Pfalz. Für einige Jahre spielte er reichspolitisch eine bedeutende Rolle. Während seiner langen Regierungszeit hinterließ er in den nordrheinischen Ländern vor allem in der Kunst und Architektur bleibende Zeugnisse.

Johann Weyer gilt als der erste bekannte Kritiker und Bekämpfer der Hexenverfolgung und der damit einhergehenden Prozesse. Als Schüler Agrippas von Nettesheim in Bonn und Leibarzt Herzog Wilhelms V. von Jülich-Kleve-Berg sind große Teile seines Lebens und Wirkens untrennbar mit der rheinischen Geschichte des 16. Jahrhunderts verbunden.

Jan von Werth war ein Militär des Dreißigjährigen Kriegs, der als Anführer berittener Einheiten für die Armeen des Kurfürsten von Bayern und des Kaisers kämpfte. Er gilt als Prototyp des Aufsteigers, der aus einfachen Verhältnissen stammte, eine beispiellose Karriere im Militär machte und für seine Verdienste geadelt wurde. Die zumal im Rheinland bekannte Sage von Jan und Griet greift im Kern diesen sozialen Aufstieg auf, der, so unwahrscheinlich er war, Jan von Werth gleichwohl geglückt ist: Die junge Griet weist den um sie werbenden Knecht als allzu schlechte Partie ab, bevor sie Jahre später ihren Fehler erkennen muss, als sie ihn, da er längst ein General ist, wieder trifft.

Die erste Hälfte des 16. Jahrhunderts war auch in Köln von einer großen konfessionellen Unruhe gekennzeichnet. Im Kampf um eine Erneuerung des Glaubens und der Kirche positionierten sich Fürsten, Gelehrte und Geistliche und rangen um die Deutungshoheit über religiöse Fragestellungen. Eberhard Billick gehörte dabei zu den Theologen, die nicht in erster Linie die wissenschaftliche Auseinandersetzung suchten, sondern durch die Macht des Faktischen der neuen Lehre Grenzen setzen wollten – mehr als ‚Macher‘ denn als ‚Denker‘ und dadurch sowohl populär wie zuweilen auch populistisch.

Januarius Zick, in der Kunst des Rokoko verwurzelt, jedoch an der Zeitenwende zum Klassizismus lebend, gilt als „letzter deutscher Großmaler“. Als kurtrierischer Hofmaler lebte er von 1761 bis zu seinem Tod in Ehrenbreitstein (heute Stadt Koblenz).

Der aus Hanau stammende Ulrich Zell war der erste in Köln tätige Drucker. Das Geburtsdatum ist unbekannt. Zell erhielt nach einem Studienaufenthalt an der Erfurter Universität (1453) in Mainz vermutlich bei Peter Schöffer (um 1425-um 1503), dem Erstgesellen und „Nachfolger“ Johann Gutenbergs (um 1400-1468), die Ausbildung als Drucker. Am 17.6.1464 trug er sich in die Matrikel der Universität zu Köln ein, um an deren Privilegien teilzuhaben

Douverman war einer der bedeutendsten Holz-Bildschnitzer des Niederrheins im ersten Viertel des 16. Jahrhunderts – vergleichbar mit einem Tilman Riemenschneider (um 1460-1531) im fränkischen Raum. Beide Künstler vermögen es, einem relativ spröden Material mit größter Kunstfertigkeit neue Ausdrucksformen abzuringen, und favorisieren die Holzsichtigkeit ihrer Werke. Im Unterschied zu Riemenschneider, der nur Skulpturen schnitzte, wird Douverman auch als Entwerfer von Retabelarchitekturen sowie als ausführender Gestalter von Schreinen und Ornamenten anzusprechen sein.

Helena Curtens wurde 1738 im Alter von 16 Jahren zusammen mit ihrer Nachbarin Agnes Olmans als Hexe verbrannt. Der spektakuläre und gleichzeitig letzte Hexenprozess am Niederrhein hielt die Bevölkerung Düsseldorfs und der umliegenden Dörfer über einen Zeitraum von eineinhalb Jahren in Atem.